안녕하세요?

항체에 대한 자세한 이야기를 일련의 포스팅을 통해서 하였는데, 이제는 면역학 책에서 각종 수용체(receptor)에 대해서 다루는 곳까지 왔습니다. 아무튼 어려운 내용이 되기는 하겠지만, 그래도 알기 쉽도록 정리를 해서 이 블로그의 <면역학 이야기>에서 포스팅을 하도록 하겠습니다. 이번 포스팅에서는 지난번 포스팅에서 언급한 적이 있는 B세포 표면 수용체(BCR)에 대해서 세부적으로 들어가 보고자 합니다.


링크 : 적응면역 이야기 part2-항체의 생성 이야기


위 링크의 내용을 타고 들어가 복습을 해 보시면, 미성숙한 B세포에 있는 표면 수용체인 BCR은 항원을 인식하고, 그로부터 B세포가 증식하고, 항체를 만드는 '형질세포'가 된다고 이야기를 했습니다. 그런데 이 BCR은 '항체'와 같다라고 이야기만 하였지, 이게 정확히 무엇이다 라고 이야기는 지난번 포스팅에서는 하지를 않았습니다.




우선 면역학 책에서 언급을 하고 있기로는 B세포에서 최초로 발현이 되는 막 면역글로불린(Ig)-B cell의 세포막 표면에서 발현이 되는 Immunoglobulin은 IgM이라는 것이 밝혀 졌다고 합니다. 당연 형질세포에서 '오량체'로 분비되는 IgM이 아니라, 막 림프구에서 분화되어 나온 '미성숙한' B세포의 세포막 표면에 아래의 그림과 같이 단량체로서 붙어 있는 형태가 됩니다.



위 그림에서 '미성숙한'이란 의미는 아직 '항원'과 결합하지 않았다는 의미이며, 당현 B cell이 최초로 항원과 만나서 결합하기 위해서는 '항원을 잡을 수용체(receptor)'가 필요한데, 이게 바로 위 그림에서 묘사를 한 것과 같은 IgM이 B세포의 표면에 발현되어 있는 것입니다. 물론 이때는 분비가 되는 '오량체'가 아니라, '단량체'의 형태로 B cell의 표면에 붙어 있는 것입니다.



위 그림은 어디서 어떻게 같은 IgM의 유전자가 하나는 막 단백질이 되어서 B세포 표면에 존재하게 되며, 다른 하나는 그냥 분비되는지를 나타낸 그림입니다. 위 그림에서 M1과 M2로 표시된 블록이 '소수성'이라는 성질이 있어서, 세포막-주로 지방질로 구성된 세포막에 IgM이 딱 붙어 있게 해주는 역할을 하는데, 이 M1과 M2가 단백질(protein)단계까지 붙어 있느냐, 아니면 중간에 RNA splicing이라는 과정에 의해서 떨어져 나가느냐 하는 차이가 있습니다.


그럼 여기서 RNA splicing이라는 것에 대해서 간단하게 설명을 하고 나서 BCR에 대한 추가적인 설명을 하고자 합니다.


링크 : 단백질의 PTM(Post Translational Modification)


위 링크를 타고 들어가서 읽어 보시면, DNA는 일반적으로 '핵막'이라는 막에 쌓여져 있어서 RNA로 '전사(transcription)'되어야 하는데, 문제는 RNA로 한번 전사가 된다고 해서, 바로 protein으로 '번역(translation)'되지를 않는다는 것입니다.



위 그림에서 나오는 묘사처럼, RNA라고 해서 모든 부분이 다 protein으로 translation되지를 않고, 빨간색으로 표시된 블록처럼 중간에 버려진다고 해야 할까요? 단백질로 번역(translation)이 되지 않는 RNA의 부분이 있는데, 이러한 부분을 '인트론(intron)'이라고 하며, 위 그림에서 잘려진 다음 다시 합체하는 녹색의 블록들을 '엑손(exon)'이라고 부른다고 합니다. 문제는 이 '인트론'과 '엑손'이 잘리는 과정인 RNA splicing에서 변화가 발생할 수 있다는 것입니다.


이게 왜 B 세포막 표면에서 발현되는 IgM과 상관이 있느냐고 하실 건데요. 그 이유는 '소수성 서열'인 M1과 M2가 RNA splicing과정 중에 잘리면, IgM은 세포 밖으로 분비되어 방출되는 것이고, mRNA가 될때까지 계속 M1과 M2가 붙어 있으면 B세포의 세포막에 붙어서, BCR로서 역할을 하게 되는 것이라고 할 수 있습니다.




B세포가 좀 더 성숙한다고 면역학 책에서 언급은 하였지만, 항원과 결합한 이후인지는 확실하지 않습니다. 다만 항원 '특이성'을 나타내는 IgD도 같이 B세포의 세포막에서 발현이 된 다음 BCR로서 역할을 수행한다고 합니다. 여기서 지난번에 언급을 하였는 '클래스 스위치 재조합(Class switch recombinaiton, CSR)'이 등장하게 됩니다.


링크:항체가 다양한 이유-유전자 상에서 일어나는 이야기part3


비슷하기는 하지만, 여기서는 'DNA'가 아니라 'RNA splicing'에 의해서 IgM만이 아니라 IgD도 생성이 된다는 것입니다. 



다시 한번 더 강조해서 이야기를 하지만, DNA가 아닌 'RNA splicing'을 통해서 IgM이냐 IgD이냐가 갈리며, 둘다 B cell의 세포막에 존재를 하고 있으며, 맨 처음에는 'IgM' 단량체가 세포 표면에서 발현되고, 이어서 'IgD'도 세포막 표면에서 발현이 된다는 것입니다. 그러면서 면역학 책에서의 언급으로는 IgG와 같은 면역 글로불린(Ig)도 B cell의 표면 발현이 되기는 하지만, 면역학 책 뒷장에 나오는 이야기라서 여기서는 이쯤에서 마치도록 하겠습니다.




이제 BCR에 대해서 남은 것은 어떻게 되기에 이 BCR이 항원과 겷랍하면 B cell이 '미성숙한' 상태에서 '성숙한' 상태로 바뀌는 것인가 하는 의문이 드실 겁니다. 먼저 BCR에 항원이 결합하면 B cell을 활성화 시키는 신호가 세포의 내부로 간다고 면역학 책에서 언급이 되어 있습니다. 원래라면 이 부분도 설명을 해야 겠지만, 포스팅의 내용이 너무 길어지는 면이 있기에 이번 포스팅은 여기서 마치고, 다음 포스팅에서 BCR의 나머지 이야기도 다루도록 하겠습니다.

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안녕하세요?


지난번 포스팅에서 '재조합 신호서열(recombination signal sequence, RSS)'라는 것이 있다는 언급까지 하고서 마쳤습니다. 이 RSS는 자르고 붙이는 효소가 인식하는 자리이기도 하면서, 동시에 유전자 상의 V부위, D부위와 J부위가 올바른 순서로 결합을 하도록 유도하는 기능이 있다고도 합니다. 아무튼 이번 포스팅에서는 이 RSS에 대해서 마저 설명을 하고, 추가적인 내용도 설명을 하고자 합니다.



먼저 V,D,J의 조각 재조합에 필요한 효소를 'V(D)J 재조합 효소(V(D)J recombinase)'라고 하며, B세포가 분화되어 나오는 림프구에서 2가지 '재조합 활성화 유전자(recombination activating gene:RAG-1, RAG-2)'가 있다고 합니다. 면역학 책에서는 자세하게 나오지는 않았지만, RAG-1 단백질과 RAG-2 단백질이 서로 결합하고, 다른 단백질 그룹과 결합해서 'RAG복합체'를 형성 합니다.




이제 위에 올라와 있는 그림과 같이 첫번째 V(D)J 재조합의 과정은 한개의 RSS에 RAG가 결합하고, 다른 한 유형의 RSS에 RAG가 결합해서, 위 그림에서는 V와 J부위 근처에 RAG가 하나씩 결합을 하는 것을 보실 수 있습니다. 비록 위 그림에서는 V와 J 부위의 재조합을 묘사한 것으로, 주로 경쇄에서 일어나는 재조합이라는 생각이 듭니다. 중쇄에서는 지난번 포스팅에서 언급한 대로, RAG가 D부위 근처에 J부위 근처에 먼저 붙어서 재조합이 일어난 다음, V부위에 RAG가 붙으리라 생각이 됩니다.



먼저 위 그림과 같이 'DNA머리핀(DNA hairpin)'을 형성하게 됩니다. 위 그림에서 묘사가 된 것처럼, 원하는-선택이 된 V1부위와 J부위가 나판히 마주보게 되면, DNA는 RAG복합체에 의해서 서로 고정이 되고, 7합체-위 그림에서 '주황색'으로 표시된 부분의 끝이 매끈하게 잘리게 됩니다.



먼저 7합체 부위가 절단이 되고, DNA 수선 효소라고, DNA에 구멍이라고 해야 할까요? 끊어지거나 결손된 부위를 수리해주는 효소에 의해서 '이형말단연결(nonhomologous-end joining)'이라는 방법으로 연결이 된다고 합니다. 그 결과 V와 J부위는 염색체에서 '암호화 접합(coding joint)'을 형성하게 되고, DNA머리핀에서 제거된 DNA조각은 붙어서 '신호접합(signal joint)'를 이루게 된다고 합니다.




여기서 마무리가 되지 않고, 항체의 다양성을 만들어 주는 또 다른 작용이 '이음부 다양성(junctional diversity)'라는 것이 남아 있습니다. 우선 7합체가 깔끔하게 나가 떨어지면 모르겠지만, 대게의 경우에는 7합체라는 부위의 중간에 잘리게 됩니다. 그 결과 아래의 그림과 같은 일련의 작용이 일어나게 됩니다.



1)이라고 위 그림에서 표시된 부분에서처럼, 7찹체의 중간에서 RAG복합체에 의한 절단하는 작업이 일어나게 됩니다. 이어서 2)이라고 표시가 된 부분처럼 서로 상보적으로 결합되어 있다고 해야 하락요? 하나의 쌍을 이루고 있던 DNA 부분을 동일한 DNA가닥에 연결해서 이른바 '회문서열(palindromic sequence)'이라고 하는 새로운 서열을 만들기 시작한다고 합니다. 이 과정은 위 그림 2) 부분에서 화살표 방향으로 진행이 된 서열은 3) 부분처럼 동일한 방향으로 짝이 없는 서열을 만드는데, 이렇게 추가된 뉴클레오 타이드를 'P뉴클레오티드(P nucleotide)'라고 부릅니다.


위 그림 4) 부분에서 왠 뉴클레오디드가 새로 추가도니 것이랴고 할 것인데, 실제로 면역학 책에서도 이 부분에 대해서는 '말단 데옥시 뉴클레오티드 전이 효소(terminal deoxynucleotidyl transferase, TdT)'에 의해서 무작위 DNA염기가 추가된다고 합니다. 그래서 위에 올라온 그림의 4) 부분에서는 TdT의 작용에 의해서 새로 뉴클레오티드가 추가된 것이며, 'N 뉴클레오티드(N nucleotide)'라고 부른다고 합니다.



위 그림에서 1번 부분을 보시면, TdT가 추가했는 뉴클레오티드-N 뉴클레오티드가 짝이 맞는 부분이 있으면 결합하고, 나머지 짝이 맞지 않는 잉여의 뉴클레오티드는 '핵산 말단 분해효소(exonuclease)'에 의해서 제거가 됩니다. 이렇게 정리가 된 것이 2번 부분에서 보여지는 모습입니다. 이후 비어있는 부위는 DNA합성으로 채워져서 3번 그림에서 청색으로 표시가 된 부분처럼 쌍이 맞지 않던 부분이 채워지는 것입니다.


이런 '이음부다양성(junctional diversity)'가 중요한 이유는 바로, 위와같은 작용으로 인해서 추가로 '30000000배'의 다양성을 증가시킬 수 있다는 것입니다. 안 그래도 V(D)J 재조합으로 160만개 이상의 다양한 조합이 나오는데, 이 이음부 다양성까지 더해져서 더욱 많은 B cell의 다양성이 나온다는 것입니다. 다시 한번 강조해서 말을 하지만, V(D)J재조합은 림프구에서 B세포로 분화될 때 일어나며, 이 '이음부 다양성' 역시 B세포가 림프구에서 분화되어 나올 때 생기는 현상입니다.




이외에 면역학 책에서는 '체세포 과변이'라는 것에 대해서 짧막하게 언급을 하고 있습니다. 다른 말로는 '체성 과변이(somatic hypermutation)'이라 불리는 과정이 일어나며, 이 과정이 무엇이냐 하면, B세포로 분화가 완료된 이후에 벌어지는 돌연변이로, 주로 경쇄를 구성하는 VJ부위에서 벌어진다고 면역학 책에서 언급을 하고 있습니다. 이 돌연변이가 일어날 확율은 일반적인 유전자보다 '100만배'더 높다고 합니다.




위 그림은 B세포에서만 생성이 되는 효소인 '활성화 유도 싸이티딘 탈 아이노효소(activation-induced cytidine deaminase, AID)'의 작용을 묘사하고 있습니다. 효소의 작용은 간단하게도, DNA상에서 멀쩡히 잘 있는 '시티딘(cytidine,C)'염기를 RNA에만 있는 '우라실(uracil)'로 바꾸어 버린다고 합니다. 이후 면역학 책에서 자세히 다루지는 않았지만, B세포에만 있지 않고 일반적으로 존재하는 DNA수리와 변형에 관계하는 효소들이 이'우라실'을 다른 DNA 4개의 염기 중 하나로 랜덤하게 바꾸어 버린다고 합니다.


여기서 원래라면 나머지 부분도 포스팅에 올려야 하는데, 내용이 너무 길어지기 때문에 여기서 이만 줄이도록 해야 겠습니다. 간단하게 설명을 하자면 상당히 애매하게 설명해서 빠르게 넘어갈 수도 있지만, 그래도 이 글을 읽는 독자 여러분을 위해서 최대한으로 많은 설명을 어떻게 해서 쉽게 하려다 보니 이렇게 길어지는 것 같습니다. 아마 다음번 포스팅에서 항체의 다양성에 대한 포스팅이 끝날 것으로 예상이 됩니다.


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