안녕하세요?


지난번 포스팅에서 TCR이 다양한 유전적인 이유에 대해서 포스팅할 차례라고 언급을 하고 나서 끝을 냈었는데, 이번 포스팅에서는 먼저 T 세포 수용체(TCR)의 유전자 재배열에 대해서 포스팅을 하고나서, NK수용체에 대한 내용을 추가적으로 다루고자 합니다. 먼저 간단하게 αβ TCR에 대해서 다루겠습니다.



먼저 위 그림에 묘사가 된 것처럼 TCR을 구성하는 α사슬은 14번 염색체에 유전자 정보가 위치하고, β사슬을 구성하는 유전자는 7번 염색체에 위치를 하고 있습니다. 어디서 한번은 본적이 있다는 생각이 든다면 맞는 것이, 항체의 V(D)J recombination과 같이 흉선에서 T세포가 분화되어 나올 때 이러한 유전자의 재조합이 일어나고, 이어서 TCR의 발현까지 발현까지 영향을 주게 됩니다.




링크 : 항체가 다양한 이유-유전자상에서 일어나는 이야기 part2


위 링크에서 다룬적이 있었는 RAG복합체와 DNA변형 효소가 여기서도 동일하게 작용한다고 면역학 책에서 언급되어 있습니다. B세포와 마찬가지로 T세포 역시 V(D)J recombination이라는 동일한 과정을 이용해서 항체가 다양한 것처럼, T세포 표면 수용체(TCR)도 다양하게 만들 수 있는 것입니다.



위 그림은 β사슬의 유전자 재조합 과정에서 '기하학적 재조합(geometric recombination)' 이라는 것이 일어난다는 것을 보여주고 있습니다. 일반적으로 Dβ1이 사용되었다면, 한 세트(?)인 Jβ1시리즈가 올 것 같지만, 다음 세트(?)에 있는 Jβ2.2가 오는 식으로 생각지도 못하게 다양한 조합을 만들어 낼 수 있는 것입니다. 하지만 이것이 끝이 아닙니다.



예전에 항체의 '유전적 다양성'에 대해서 포스팅을 할 때 언급이 되었는 '이음부 다양성(junctional diversity)'가 여기서도 적응이 됩니다. 위 그림에서 묘사가 된 것처럼 V,D,J가 '가변 경계 재조합(variable boundary recombination)'으로 인해서 여러가지 '접합부 서열(junctional sequence)'가 나오게 됩니다. 즉, 접합부에도 이런 변화가 생겨서 다양한 형태의 TCR이 나오게 됩니다.



여기서 일전에 설명을 드린 γδ TCR에 대해서 궁금하실 건데요, 위 그림에서 δ사슬이 염색체 14번에서 어떻게 위치하고 있는지를 나타낸 그림입니다. 사람의 δ사슬은 14번 염색체의 Vα와 Jα 사이에 위치하고 있으며, 유전자가 재조합시에 필연적으로 δ사슬 좌위의 불활성화를 일으킨다고 합니다. 즉, 대다수의 경우에는 α사슬이 발현될 경우 δ사슬의 유전자는 자동으로 떨어져 나간다는 의미입니다.



반대로 7번 염색체에 γ사슬의 유전자가 위치해 있기는 하지만  δ사슬과는 다르게 β사슬의 유전자 좌위와는 아무런 관계가 없이 위치해 있다는 것이 문제입니다. 면역학 책에 서는 아직 γδ TCR에 대해서 그다지 규명된 것은 많지 않으나, '상피조직'에서는 우세한 T세포 집단이 될 수 있다고 합니다.




이제 NK세포(자연 살해 세포)의 수용체라고 해야 할까요? 이 NK세포에 관련이 되어 있는 일에 대해서 깊이 들어가 봐야 겠습니다. 예전 포스팅에서는 언급하기를, NK cell이 이미 '감염된 세포'를 자살시킨다고 하였습니다.


링크 : 선천적 or 내재적 면역 이야기 final-선천적 면역의 마지막 이야기


이 NK세포가 건강한 신체 조직을 공격해서 죽이면 안되기에, NK세포 활성 수용체 외에도 자실들의 기능을 억제하는 수용체 역시 가지고 있다고 합니다. 이 수용체들은 '내장된(hard-wired)' 수용체라고 해서, 다양성을 위해서 VDJ 재조합에 들어가지는 않는다고 합니다. 그래서 면역학 책에서는 '선천적 or 내재적' 면역 반응에서 언급된 적이 있는 '패턴인식 수용체'와 유사하다고 언급이 되어 있습니다.



위 그림은 정상적으로 자기 MHC class I를 발현하는 인체의 체세포와 만났을 때, NK 세포가 '무반응'하는 것을 묘사한 그림입니다. 그럼 이 MHC class I가 무엇이냐는 의문이 드실 것인데, 먼저 아래의 링크를 타고 내용을 읽어 주시기 바랍니다.


링크 : 적응면역 이야기 part3-T cell 이야기 part1


위 링크에 나온 내용에 의하면, 병원체에 '감염'되어 숙주가 된 인체의 세포는 MHC class I를 통해서 '세포독성 T 세포'를 끌여들이게 됩니다. 따라서 미생물들은 이 MHC class I을 아예 발현되지 못하게 만드는 전략을 취하기도 하는데, 이럴 경우 아래와 같은 그림의 상황이 벌어지게 됩니다.



위 그림에서 체세포는 바이러스와 같은 '항원'에 감염이 되어서 MHC class I이 전혀 발현이 되지 않은 상황입니다. 이 상황에서 '감염된' 체세포에서 '활성 리간드'까지 발현이 되면, NK세포가 망설일 것도 더 없이 표적이 된 세포를 공격해서 세포 자살이라는 apoptosis를 일으키게 되는 것입니다.




그런데 위 그림들에서 묘사한 NK세포들의 작용에 대한 것도 '가설'이라고 해서, MHC class I가 존재하면서도, NK 세포를 활성화 시키는 리간드가 존재하는 '모순'적인 상황이 발생하게 됩니다.



위 그림처럼 MHC class I와 활성 리간드가 동시에 존재할 경우에는 '억제'하는 신호의 강도와 '활성화'하는 신호의 강도 사이에서 어느쪽 신호가 더 강하느냐에 따라서, NK세포가 활성화 되어서 체세포를 '죽게'만들거나, 아니면 억제가 되어서 아무런 작용도 하지 않을 것입니다.



마지막으로 위 그림처럼 MHC class I와 활성 리간드 2개 모두 다 동시에 없는 경우 입니다. 이런 경우라면 NK세포가 반응을 아예 할 수 없어서, 면역학 책에서는 거의 '인식할 수 없는 (ignore)'라고 언급하고 있습니다. 이것으로 NK세포 매개 살해와 'missing-self'가설에 대해서 대략적으로 설명하였습니다.


원래라면 여기서부터 NK세포의 활성화 및 억제 수용체에 대해서 더 나아가야 하지만, 예상과는 달리 NK수용체에 대한 내용도 많아서 포스팅을 더 이어나가면 너무 길어지는 문제점이 있어 보입니다. 그래서 이번 포스팅은 이쯤에서 마치도록 하고, 다음 <면역학 이야기> 포스팅에서는 나머지 부분을 다루도록 하겠습니다. 긴글 읽어 주셔서 감사합니다.

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안녕학세요?


지난번 포스팅에서 'B세포 표면 수용체(BCR)'에 대해서 포스팅을 마쳤고, 이번 포스팅부터 'T세포 표면 수용체(TCR)' 에 대해서 상세하면서도 알기 쉽도록 포스팅을 하고자 합니다. 얼마나 많은 포스팅이 나올지는 지금으로서는 알 수 없지만, TCR에 관한 내용이 상당히 많기 때문에, 한동안은 이 내용을 가지고서 <면역학 이야기>가 이어지리라 봅니다.



먼저 소개할 내용은 위 그림에서 보는 것과 같이, BCR은 항원의 3차 구조를 인식해서 결합을 하는 데 비해서, TCR은 항원의 2차 구조라고 해야 할까요?아미노산 서열(amino acid sequence)를 인식해서 결합을 하지, 항원의 3차원적 구조를 인식할 수는 없습니다. 우선 BCR, 항체와는 다른 이 특징에 대해서 설명을 하고 넘어가겠습니다.



위 그림은 TCR의 구조를 모식적으로 묘사한 그림입니다. 위 그림의 묘사처럼 TCR은 '헤테로다이머(hetro dimer)' 라고 해서 α와 β사슬로 서로 다른 두개의 다른 폴리 펩타이드 사슬로 구성되어 있다고 합니다. 그리고 이 α와 β사슬의 아미노산 서열은 항체처럼 '가변부위(V부위)'와 '일정부위(C부위)'로 나뉘어져 있습니다.




그리고 특이한 점이 있다면, 이 TCR은 이전에 포스팅에서 항체의 구조에 대해서 설명할 때 나왔던 'Fab'조각과 구조적으로 유사하다고 면역학책에서 언급이 되어 있습니다.


링크 : 항체에 대한 세부적인 이야기part1


다만 항체와는 다르게, 위 그림에서 빨간색으로 표시가 되었는 '상보성 결정부위(complementary_determining region, CDR)'이 단백질의 '2차 아미노산 서열'을 인식해서 결합한다는 차이점이 있습니다.



TCR은 혼자서만 작용하지 않고, TCR과 더불어서 공동 수용체 역할을 하는 막 단백질인 CD4 또는 CD8을 위 그림에 나와 있는 것처럼 발현을 합니다. 위 그림의 묘사처럼 CD4는 T세포 표면으로 부터 '긴 막대 형태'로 돌출되어 있으며, 4개의 '면역 글로불린(Ig)-유사 도메인'으로 구성된 단일 사슬 폴리 펩티드라고 합니다.


CD8은 α와 β 사실이 '이황화 결합'을 하였는 헤테로 다이머이며, CD4와 마찬가지로 '단백질 티로신 인산화 효소(protein tyrosine kinase)Lck'를 끌여 들여서 T세포에 'TCR신호'를 전달하는 역할을 하게 된다고 합니다. 위에 소개가 된 CD4와 CD8에 대해서는 지난 포스팅에서 간략하게나마 설명이 되었습니다.


링크 : 응면역 이야기 part3-T cell 이야기 part1


그때 나왔던 것처럼 CD4냐 CD8이냐에 따라서 T세포는 MHC class I의 펩티드 항원을 인식할 것인지, 아니면 MHC class II의 펩티드 항원을 인식할지 여부를 좌우한다고 합니다. 지난 포스팅의 내용과 같이 CD8+ T세포는 '세포 내부 유래(MHC class I)'분자를 통해 제시된 항원과 결합, 세포독성 T세포로 분화 한다고 합니다. CD4+ T세포라면, '세포 외부 유래(MHC class II)'의 펩티드 항원과 결합해서 보조 T세포로 분화 됩니다. 때문에 CD8과 CD4 분자들은 T세포를 매개로 하는 면역기능에 중요한 역할을 한다고 합니다.



위 그림에서 T세포에 TCR 활성 신호가 어떻게 전달이 되는지를 묘사한 그림입니다. 우선 여기서는 CD3라는 막 단백질이 나오는데, 여기서는 예전 포스팅에서 언급을 하였는 'ITAM'이 등장을 하게 됩니다.


링크 : B세포 표면 수용체(BCR)에 대한 세부적인 이야기 part2


위 링크의 BCR의 신호 전달과 같이, TCR도 γ, ε, δ, ε로 구성된 CD3를 통해서 활성화 신호 1번을 T세포에 보내고, CD4/CD8으로 활성화가 된 ζ의 CD3 사슬을 통해서 한번 더 또 다른 신호를 보내는 것으로 보입니다. 다만 이 이상의 자세한 설명은 면역학 책에서 나오지는 않았지만, 아마 책의 후반부에 가면 더 상세하게 다루어 지리라 생각이 됩니다.




TCR은 위에서 α와 β의 두개로만 구성되어 있는 것이 아니라, γ와 δ로 구성된 TCR이 있다는 것도 발견이 되었다고 합니다. 그래서 '흉선 개체 발생(thymic ontrogeny)'의 초기에 나타나는 γδ 수용체는 종종 'TCR1'으로 불리며, αβ수용체는 'TCR2'로 불린다고 언급을 하고 있습니다.



위 도표는 αβ T세포와  γδ T세포의 차이점에 대해서 간략하게나마 정리를 하였는 도표입니다. 아직까지는  γδ TCR인 TCR1에 대해서 그다지 알려진 것은 없는지 이 이상은 면역학 책에서는 자세하게 나오지는 않았습니다. 다만 위 도표에 나와있는 대로 MHC의 도움없이 '단백질이 아닌' 항원을 인식한다는 점만이 알려져 있을 뿐입니다.


이제 여기서는 왜 TCR이 유전적으로 다양한 이유에 대해서 설명을 들어가야 하지만, 이미 포스팅의 내용이 길어졌다는 생각이 듭니다. 그래서 아직 소개할 내용이 많이 남아 있기는 하지만, 이번 포스팅은 여기서 마치도록 하고, 다음번 포스팅부터 TCR의 유전적인 다양성 부터 설명에 들어 가도록 하겠습니다.

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안녕하세요?


지난번 <면역학 이야기>에서는 B세포가 처음에 BCR로써 어떤 종류의 면역 글로불린(Ig)를 막표면에 나타내며, 어떤 종류의 Ig가 추가로 발현이 되며, 이런 과정에는 RNA splicing이라는 과정이 개입되어 있다는 내용까지 포스팅을 하였습니다. 이번 포스팅에서는 BCR이 항원과 결합할 경우 어떤 일이 일어나서 B세포를 활성화 시키는지 포스팅을 하고자 합니다.



먼저 위 그림에서 묘사가 된 것처럼, 막 IgM의 경우 끝 꼬리 부분이라고 해야 할까요? 이 부분에 잇는 아미노산이 단3개에 불과하다고 합니다 면역학 책에서 언급하고 있으며, 이 정도의 길이로는 특별한 '기능'을 수행할 수 없다고 합니다. 그래서 위 그림에서 볼 수가 있듯이 '이황화 결합 헤테로 다이머(disulfide-linked heterodimer)'인 'Ig-α(CD79a)'와 'Ig-β(CD79b)'가 있습니다.




세포막 IgM이 항원과 결합하는 순간 Ig-α와 Ig-β의 C-말단 끝 부분이 '인산화'되어서 B세포에 신호를 전달하는 역할을 하게 됩니다. 혹시 단백질의 인산화에 대해서 잘 모르시는 분이라면, 아래의 링크를 타고 가셔서 관련된 지식을 얻으시길 바랍니다.


링크 : Protein Phosphorylation(단백질의 인산화)


그럼 위 그림에서 'ITAM'이라고 달린 것이 무엇이냐고 하실 것인데, 바로 '면역 수용체 티로신 기반 활성 모티프(Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif, ITAM)'이라는 것입니다. 물론 그림의 묘사처럼 ITAM만 있는 것이 아니라, ITAM이 포함된 Ig-α와 Ig-β의 꼬리 부분이 있다는 의미이며, Ig-α와 Ig-β의 꼬리부분에 있는 ITAM이 인산화되면서 신호전달에 작용을 한다고 합니다. 다만 면역학 책의 언급으로는 '칼슘(Ca)'의 이동을 일으킨다라고 언급만이 되어 있습니다만, 아마도 세포 안에 저장된-ER등에 저장된 칼슘을 세포질로 빠르게 내보내는 것으로 추정이 됩니다.



위 그림은 B세포 수용체의 '집단화(clustering)'을 이루는 모습을 그리고 있습니다. 면역학 책에서 이 이상은 자세하게 나오지는 않았지만, 일단 세포막 표면-B세포 표면에 있는 BCR인 막 IgM이 단독으로 '인산화'를 못 일으키지만, 대신 Ig-α와 Ig-β의 다이머(dimer)가 BCR과 상호작용해서 '인산화'가 되고, 이 인산화가 '활성이 되지 않은' B 세포를 활성화 시킨다는 것입니다.




여기서 B cell의 활성화가 끝이 나는가 하면 그것도 아닌 것이, 'BCR의 공동 수용체 복합체(Coreceptor complex)'라는 것이 있습니다. 앞서 소개한  Ig-α와 Ig-β의 작용보다 이 '공동수용체'를 통한 활성이 훨씬 더 강력하다고 면역학 책에서 언급이 되어 있습니다. 물론 BCR만 통해서도 B세포가 활성이 되지만, 지금 소개하는 '공동수용체 복합체'까지 가세하면, 신호가 더욱 더 강력해 집니다.



위 그림은 기존의 BCR이 '신호1'을 보낸다면, 새로운 'BCR공동 수용체 복합체'가 '신호2'를 보내는 것을 묘사한 그림입니다. 먼저 항원은 옵소닌화된 것을 볼 수가 있습니다. 복습을 위해서 아래의 링크도 읽어봐 주셨으면 합니다. 다만 C3d는 아직까지는 어디에서 나온 것인지 알 수는 없었습니다.


링크 : 선천적 or 내재적 면역 이야기 part2-보체 이야기


위 그림의 붉은색 박스안에 있는 것이 'BCR공동 수용체 복합체(coreceptor complex)'이며 4개의 구성요소로 이루어진 것을 볼 수 있습니다. 각각 CD19, CR2(CD21), CD81(TAPA-1),LEU13(인터페론 유도 막관통 단백질 1, interferon-induced transmembrane protein 1) 으로 구성이 되어 있습니다. 여기서는 CR2는 보체인 C3d의 분해 산물을 수용한다는 것에 유의할 필요가 있습니다. 즉 CR2는 C3d와 직접적으로 '결합하지 않는'다 라는 겁니다.



이 부분-특히 C3d가 분해되어 나온 것이 '무엇'인지 면역학 책에서는 자세하게 나오지는 않았습니다. 아마 이 부분은 아직 연구가 되지는 않은 부분으로, 무엇보다 C3d라는 보체가 어디에서 나왔는 지 부터 면역학 책에서는 나오지가 않습니다. 일단 여기서 중요한 것은 BCR그 자체로도 B세포를 활성화 시키기도 하지만, '공동 수용체 복합체'를 통해서 더 강력한 활성화 신호를 보내며, 이에 따라 활성화 되는 속도가 빨라진다는 것입니다.




이것으로 BCR에 대한 면역학 책의 상세한 이야기는 끝이 났습니다. 다음 시간부터는 TCR이라고 T세포 표면 수용체에 대해서 상세하게 이야기가 시작되는 내용을 포스팅을 들어갈 것인데, 여기의 내용도 이해가 되는 대로 알기 쉽도록 풀어서 쓸 것을 약속 드립니다. 긴글 읽어 주셔서 감사하며, 이번 포스팅은 여기서 마치도록 하겠습니다.

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안녕하세요?

항체에 대한 자세한 이야기를 일련의 포스팅을 통해서 하였는데, 이제는 면역학 책에서 각종 수용체(receptor)에 대해서 다루는 곳까지 왔습니다. 아무튼 어려운 내용이 되기는 하겠지만, 그래도 알기 쉽도록 정리를 해서 이 블로그의 <면역학 이야기>에서 포스팅을 하도록 하겠습니다. 이번 포스팅에서는 지난번 포스팅에서 언급한 적이 있는 B세포 표면 수용체(BCR)에 대해서 세부적으로 들어가 보고자 합니다.


링크 : 적응면역 이야기 part2-항체의 생성 이야기


위 링크의 내용을 타고 들어가 복습을 해 보시면, 미성숙한 B세포에 있는 표면 수용체인 BCR은 항원을 인식하고, 그로부터 B세포가 증식하고, 항체를 만드는 '형질세포'가 된다고 이야기를 했습니다. 그런데 이 BCR은 '항체'와 같다라고 이야기만 하였지, 이게 정확히 무엇이다 라고 이야기는 지난번 포스팅에서는 하지를 않았습니다.




우선 면역학 책에서 언급을 하고 있기로는 B세포에서 최초로 발현이 되는 막 면역글로불린(Ig)-B cell의 세포막 표면에서 발현이 되는 Immunoglobulin은 IgM이라는 것이 밝혀 졌다고 합니다. 당연 형질세포에서 '오량체'로 분비되는 IgM이 아니라, 막 림프구에서 분화되어 나온 '미성숙한' B세포의 세포막 표면에 아래의 그림과 같이 단량체로서 붙어 있는 형태가 됩니다.



위 그림에서 '미성숙한'이란 의미는 아직 '항원'과 결합하지 않았다는 의미이며, 당현 B cell이 최초로 항원과 만나서 결합하기 위해서는 '항원을 잡을 수용체(receptor)'가 필요한데, 이게 바로 위 그림에서 묘사를 한 것과 같은 IgM이 B세포의 표면에 발현되어 있는 것입니다. 물론 이때는 분비가 되는 '오량체'가 아니라, '단량체'의 형태로 B cell의 표면에 붙어 있는 것입니다.



위 그림은 어디서 어떻게 같은 IgM의 유전자가 하나는 막 단백질이 되어서 B세포 표면에 존재하게 되며, 다른 하나는 그냥 분비되는지를 나타낸 그림입니다. 위 그림에서 M1과 M2로 표시된 블록이 '소수성'이라는 성질이 있어서, 세포막-주로 지방질로 구성된 세포막에 IgM이 딱 붙어 있게 해주는 역할을 하는데, 이 M1과 M2가 단백질(protein)단계까지 붙어 있느냐, 아니면 중간에 RNA splicing이라는 과정에 의해서 떨어져 나가느냐 하는 차이가 있습니다.


그럼 여기서 RNA splicing이라는 것에 대해서 간단하게 설명을 하고 나서 BCR에 대한 추가적인 설명을 하고자 합니다.


링크 : 단백질의 PTM(Post Translational Modification)


위 링크를 타고 들어가서 읽어 보시면, DNA는 일반적으로 '핵막'이라는 막에 쌓여져 있어서 RNA로 '전사(transcription)'되어야 하는데, 문제는 RNA로 한번 전사가 된다고 해서, 바로 protein으로 '번역(translation)'되지를 않는다는 것입니다.



위 그림에서 나오는 묘사처럼, RNA라고 해서 모든 부분이 다 protein으로 translation되지를 않고, 빨간색으로 표시된 블록처럼 중간에 버려진다고 해야 할까요? 단백질로 번역(translation)이 되지 않는 RNA의 부분이 있는데, 이러한 부분을 '인트론(intron)'이라고 하며, 위 그림에서 잘려진 다음 다시 합체하는 녹색의 블록들을 '엑손(exon)'이라고 부른다고 합니다. 문제는 이 '인트론'과 '엑손'이 잘리는 과정인 RNA splicing에서 변화가 발생할 수 있다는 것입니다.


이게 왜 B 세포막 표면에서 발현되는 IgM과 상관이 있느냐고 하실 건데요. 그 이유는 '소수성 서열'인 M1과 M2가 RNA splicing과정 중에 잘리면, IgM은 세포 밖으로 분비되어 방출되는 것이고, mRNA가 될때까지 계속 M1과 M2가 붙어 있으면 B세포의 세포막에 붙어서, BCR로서 역할을 하게 되는 것이라고 할 수 있습니다.




B세포가 좀 더 성숙한다고 면역학 책에서 언급은 하였지만, 항원과 결합한 이후인지는 확실하지 않습니다. 다만 항원 '특이성'을 나타내는 IgD도 같이 B세포의 세포막에서 발현이 된 다음 BCR로서 역할을 수행한다고 합니다. 여기서 지난번에 언급을 하였는 '클래스 스위치 재조합(Class switch recombinaiton, CSR)'이 등장하게 됩니다.


링크:항체가 다양한 이유-유전자 상에서 일어나는 이야기part3


비슷하기는 하지만, 여기서는 'DNA'가 아니라 'RNA splicing'에 의해서 IgM만이 아니라 IgD도 생성이 된다는 것입니다. 



다시 한번 더 강조해서 이야기를 하지만, DNA가 아닌 'RNA splicing'을 통해서 IgM이냐 IgD이냐가 갈리며, 둘다 B cell의 세포막에 존재를 하고 있으며, 맨 처음에는 'IgM' 단량체가 세포 표면에서 발현되고, 이어서 'IgD'도 세포막 표면에서 발현이 된다는 것입니다. 그러면서 면역학 책에서의 언급으로는 IgG와 같은 면역 글로불린(Ig)도 B cell의 표면 발현이 되기는 하지만, 면역학 책 뒷장에 나오는 이야기라서 여기서는 이쯤에서 마치도록 하겠습니다.




이제 BCR에 대해서 남은 것은 어떻게 되기에 이 BCR이 항원과 겷랍하면 B cell이 '미성숙한' 상태에서 '성숙한' 상태로 바뀌는 것인가 하는 의문이 드실 겁니다. 먼저 BCR에 항원이 결합하면 B cell을 활성화 시키는 신호가 세포의 내부로 간다고 면역학 책에서 언급이 되어 있습니다. 원래라면 이 부분도 설명을 해야 겠지만, 포스팅의 내용이 너무 길어지는 면이 있기에 이번 포스팅은 여기서 마치고, 다음 포스팅에서 BCR의 나머지 이야기도 다루도록 하겠습니다.

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안녕하세요?


지난번 포스팅에서는 멀쩡한 DNA의 시티딘(cytidine)을 빼다가 우라실(uracil)로 바꾸는 AID라는 효소의 작용까지 이야기를 했습니다. 다시 한번 강조해서 말하지만, 이런 돌연변이가 일어나는 과정은 분화가 끝난 B세포에서 일어나는 것이지, 다른 인체의 체세포에서 일어나는 과정은 아닙니다. 이제 이번 포스팅에서는 면역학 책에서 다루는 항체에 관한 챕터를 다 마칠 수 있도록 해보겠습니다.


먼저 '친화력 성숙(affinity maturation)'이라는 것을 설명하고서 넘어가야 겠습니다. 이전 포스팅에서 언급을 했다시피, B cell의 경우에는 항체와 결합을 한 경우에 성숙이 되어서 '형질 세포(plasma cell)'이 된다고 하였습니다.


링크 : 적응면역 이야기 part2-항체의 생성 이야기


갑자기 이 이야기가 왜 나오냐 하면, 그냥 림프구가 만들어낸 B cell이 가만히만 있는 것이 아니라, 1차 면역반응-선천적 면역 반응이 일어난 후 시간이 지나면서 항원과 결합한 B cell에서 '체성 과변이(somatic hypermutation)'이 일어 난다는 것입니다.




무슨 말인가 하면, B cell은 항원에 결합하는 그 상태로 '가만히'있는 것이 아니라, 지난번 포스팅에서 언급했던 AID에 의한 돌연변이가 마구 일어난다고 합니다. 문제는 이와같은 돌연변이가 B-cell에 있는 면역 글로불린-BCR이 병원체에 대한 결합력이 높은 방향으로 일어난다는 것입니다. 즉, B cell이 병원체에 조금이라도 결합할 수 있으면, 나중에는 꽉 달라붙는 구조로 변해서, 그런 구조의 항체를 생산 한다는 것입니다.



위 그림에 묘사가 된 것처럼, 처음 B cell이 항원인 병원체에 결합했을 때는 결합하는 힘의 세기가 1이었지만, 이후 B cell은 '체성 과변이'를 일으켜서 1주일 후에는 B cell의 BCR이 2군데변이-아미노산의 서열이 바뀌어서 항원인 미생물과 결합하는 힘이 5로 증가를 했습니다. 위 그림에서는 붉은색으로 표시가 된 부분이 '체성과변이'로 인해서 생간 부분입니다. 그리고 2주일이 지난 이후에는 무수한 곳의 아미노산이 바뀌어서 결합력이 10으로 증가를 하였습니다.


이게 항체와 무슨 관련이 있느냐고 하실 텐데요. 바로 면역학 책에 의하면 위의 과정은 항체를 만드는 '형질세포'로 성숙해 가면서 벌어지는데, 이와 같은 과정 때문에 '안 그래로 다양한' B 세포에-후보가 많아서 결합이 가능한데, 이 후보가 병원체에 맞추어서 빠르게 결합력을 올린다는 것입니다. 즉, 항체는 다양하게 존재도 하지만, 감염이 시작되면 '맞춤양복' 마냥 항원에 맞추어서 변한다는 것입니다.




이 '친화력 성숙(affinity maturation)'이 왜 중요하냐 하면, 바로 고전적인 다위 진화로 수천년부터 수백만년 걸쳐서 일어날 진화가 수일 내에 '인간의 면역세포'가 해낸다는 것입니다. 이와 같은 기작은 병원체인 미생물이 빠르게 진화를 하지만, 인간의 면역계도 빠른 속도로 따라잡는 다는 것을 보여주는 사례라고 할 수 있습니다. 다만 자세한 기작에 대해서는 면역학 책에서는 나오지 않았습니다.


다음으로 설명에 들어갈 것은 '클래스 스위치(class switch recombination, CSR)' 입니다. 예전 포스팅에서 항체는 IgG, IgE, IgD, IgA, IgM으로 나누어 진다고 이야기를 했었습니다.


링크 : 항체에 대한 세부적인 이야기 part3


그럼 여기서 드는 의문이 어떻게 해서 이렇게 다양한 형태의 '항체'가 나올 수 있는가? 인데, 바로 항원의 자극을 받은 B 세포가 '클래스 스위치 재조합'을 겪어서 이런 차이가 발생하게 되는 것입니다.



먼저 위 그림은 B세포가 V(D)J recombination을 겪고 난 이후 14번 염색체에 있는 '중쇄'의 DNA서열입니다. 일전에 소개했다 시피, 다른 형태의 항체는 중쇄가 '다른'데, 위 그림의 묘사처럼 처음에는 중쇄의 '일정부위' DNA조각도 여러개인 것을 볼 수 있습니다. C라고 표시된 파란색 블록이 각기 다른 '일정부위' 조각이며, 자주색으로 S로 표시가 된 블록이 '전환서열(switch sequence)' 또는 '전환부위(switch region)'이라고 합니다.



왜 '전환서열' 혹은 '전환부위'가 VDJ부위와 '일정부위'사이에 있는가 하면, 위 그림과 같은 작용-클래스 스위치 재조합을 하기 위해서 입니다. '체성 과변이' 때와 마찬가지로 '활성화 유도 싸이티딘 탈아미노 효소-AID'에 의해서 전환서열의 시토신(C)를 우라실(U)로 바꾸는 것으로 클래스 스위치 재조합이 'B세포'내에서 일어나는 것입니다. 이게 중요한 이유는 이와 같은 기작으로 '항체의 중쇄'가 변경이 되어서 각기 다른 형태의 면역 글로불린(Immuno globulin)으로 나오기 때문입니다.


이것으로 면역학 책에 나오는 '항체'에 대한 chapter가 끝이 났습니다. 다음 <면역학 이야기>의 포스팅은 B-cell과 T-cell에 있는 세포 표면 수용체에 대해서 깊이 들어갈 것인데, 이 또한 얼마나 시간을 잡아 먹을지 모르겠다는 생각이 듭니다. 다만 될 수 있는 한 알기 쉽도록 풀어서 포스팅을 올릴 것을 약속 드리며, 이번 포스팅으로 '항체'에 대한 상세한 이야기는 마치도록 하겠습니다.

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지난번 포스팅에서 '재조합 신호서열(recombination signal sequence, RSS)'라는 것이 있다는 언급까지 하고서 마쳤습니다. 이 RSS는 자르고 붙이는 효소가 인식하는 자리이기도 하면서, 동시에 유전자 상의 V부위, D부위와 J부위가 올바른 순서로 결합을 하도록 유도하는 기능이 있다고도 합니다. 아무튼 이번 포스팅에서는 이 RSS에 대해서 마저 설명을 하고, 추가적인 내용도 설명을 하고자 합니다.



먼저 V,D,J의 조각 재조합에 필요한 효소를 'V(D)J 재조합 효소(V(D)J recombinase)'라고 하며, B세포가 분화되어 나오는 림프구에서 2가지 '재조합 활성화 유전자(recombination activating gene:RAG-1, RAG-2)'가 있다고 합니다. 면역학 책에서는 자세하게 나오지는 않았지만, RAG-1 단백질과 RAG-2 단백질이 서로 결합하고, 다른 단백질 그룹과 결합해서 'RAG복합체'를 형성 합니다.




이제 위에 올라와 있는 그림과 같이 첫번째 V(D)J 재조합의 과정은 한개의 RSS에 RAG가 결합하고, 다른 한 유형의 RSS에 RAG가 결합해서, 위 그림에서는 V와 J부위 근처에 RAG가 하나씩 결합을 하는 것을 보실 수 있습니다. 비록 위 그림에서는 V와 J 부위의 재조합을 묘사한 것으로, 주로 경쇄에서 일어나는 재조합이라는 생각이 듭니다. 중쇄에서는 지난번 포스팅에서 언급한 대로, RAG가 D부위 근처에 J부위 근처에 먼저 붙어서 재조합이 일어난 다음, V부위에 RAG가 붙으리라 생각이 됩니다.



먼저 위 그림과 같이 'DNA머리핀(DNA hairpin)'을 형성하게 됩니다. 위 그림에서 묘사가 된 것처럼, 원하는-선택이 된 V1부위와 J부위가 나판히 마주보게 되면, DNA는 RAG복합체에 의해서 서로 고정이 되고, 7합체-위 그림에서 '주황색'으로 표시된 부분의 끝이 매끈하게 잘리게 됩니다.



먼저 7합체 부위가 절단이 되고, DNA 수선 효소라고, DNA에 구멍이라고 해야 할까요? 끊어지거나 결손된 부위를 수리해주는 효소에 의해서 '이형말단연결(nonhomologous-end joining)'이라는 방법으로 연결이 된다고 합니다. 그 결과 V와 J부위는 염색체에서 '암호화 접합(coding joint)'을 형성하게 되고, DNA머리핀에서 제거된 DNA조각은 붙어서 '신호접합(signal joint)'를 이루게 된다고 합니다.




여기서 마무리가 되지 않고, 항체의 다양성을 만들어 주는 또 다른 작용이 '이음부 다양성(junctional diversity)'라는 것이 남아 있습니다. 우선 7합체가 깔끔하게 나가 떨어지면 모르겠지만, 대게의 경우에는 7합체라는 부위의 중간에 잘리게 됩니다. 그 결과 아래의 그림과 같은 일련의 작용이 일어나게 됩니다.



1)이라고 위 그림에서 표시된 부분에서처럼, 7찹체의 중간에서 RAG복합체에 의한 절단하는 작업이 일어나게 됩니다. 이어서 2)이라고 표시가 된 부분처럼 서로 상보적으로 결합되어 있다고 해야 하락요? 하나의 쌍을 이루고 있던 DNA 부분을 동일한 DNA가닥에 연결해서 이른바 '회문서열(palindromic sequence)'이라고 하는 새로운 서열을 만들기 시작한다고 합니다. 이 과정은 위 그림 2) 부분에서 화살표 방향으로 진행이 된 서열은 3) 부분처럼 동일한 방향으로 짝이 없는 서열을 만드는데, 이렇게 추가된 뉴클레오 타이드를 'P뉴클레오티드(P nucleotide)'라고 부릅니다.


위 그림 4) 부분에서 왠 뉴클레오디드가 새로 추가도니 것이랴고 할 것인데, 실제로 면역학 책에서도 이 부분에 대해서는 '말단 데옥시 뉴클레오티드 전이 효소(terminal deoxynucleotidyl transferase, TdT)'에 의해서 무작위 DNA염기가 추가된다고 합니다. 그래서 위에 올라온 그림의 4) 부분에서는 TdT의 작용에 의해서 새로 뉴클레오티드가 추가된 것이며, 'N 뉴클레오티드(N nucleotide)'라고 부른다고 합니다.



위 그림에서 1번 부분을 보시면, TdT가 추가했는 뉴클레오티드-N 뉴클레오티드가 짝이 맞는 부분이 있으면 결합하고, 나머지 짝이 맞지 않는 잉여의 뉴클레오티드는 '핵산 말단 분해효소(exonuclease)'에 의해서 제거가 됩니다. 이렇게 정리가 된 것이 2번 부분에서 보여지는 모습입니다. 이후 비어있는 부위는 DNA합성으로 채워져서 3번 그림에서 청색으로 표시가 된 부분처럼 쌍이 맞지 않던 부분이 채워지는 것입니다.


이런 '이음부다양성(junctional diversity)'가 중요한 이유는 바로, 위와같은 작용으로 인해서 추가로 '30000000배'의 다양성을 증가시킬 수 있다는 것입니다. 안 그래도 V(D)J 재조합으로 160만개 이상의 다양한 조합이 나오는데, 이 이음부 다양성까지 더해져서 더욱 많은 B cell의 다양성이 나온다는 것입니다. 다시 한번 강조해서 말을 하지만, V(D)J재조합은 림프구에서 B세포로 분화될 때 일어나며, 이 '이음부 다양성' 역시 B세포가 림프구에서 분화되어 나올 때 생기는 현상입니다.




이외에 면역학 책에서는 '체세포 과변이'라는 것에 대해서 짧막하게 언급을 하고 있습니다. 다른 말로는 '체성 과변이(somatic hypermutation)'이라 불리는 과정이 일어나며, 이 과정이 무엇이냐 하면, B세포로 분화가 완료된 이후에 벌어지는 돌연변이로, 주로 경쇄를 구성하는 VJ부위에서 벌어진다고 면역학 책에서 언급을 하고 있습니다. 이 돌연변이가 일어날 확율은 일반적인 유전자보다 '100만배'더 높다고 합니다.




위 그림은 B세포에서만 생성이 되는 효소인 '활성화 유도 싸이티딘 탈 아이노효소(activation-induced cytidine deaminase, AID)'의 작용을 묘사하고 있습니다. 효소의 작용은 간단하게도, DNA상에서 멀쩡히 잘 있는 '시티딘(cytidine,C)'염기를 RNA에만 있는 '우라실(uracil)'로 바꾸어 버린다고 합니다. 이후 면역학 책에서 자세히 다루지는 않았지만, B세포에만 있지 않고 일반적으로 존재하는 DNA수리와 변형에 관계하는 효소들이 이'우라실'을 다른 DNA 4개의 염기 중 하나로 랜덤하게 바꾸어 버린다고 합니다.


여기서 원래라면 나머지 부분도 포스팅에 올려야 하는데, 내용이 너무 길어지기 때문에 여기서 이만 줄이도록 해야 겠습니다. 간단하게 설명을 하자면 상당히 애매하게 설명해서 빠르게 넘어갈 수도 있지만, 그래도 이 글을 읽는 독자 여러분을 위해서 최대한으로 많은 설명을 어떻게 해서 쉽게 하려다 보니 이렇게 길어지는 것 같습니다. 아마 다음번 포스팅에서 항체의 다양성에 대한 포스팅이 끝날 것으로 예상이 됩니다.


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지난번 <면역학 이야기>에서 항체를 만드는 유전자가 3군에 염색체에 나누어서 분포하고 있다는 이야기를 했는데, 염색체 안에 들어가 있는 유전자 마져도 마치 레고 블럭처럼 조립이 될 수 있다는 이야기를 했습니다. 이번 포스팅에서는 이야기를 이어서, 이게 무슨 말인지 부터 먼저 설명을 들어간 다음에, 추가적인 변이가 일어나서 항체가 더욱 다양하게 되는 이야기를 다루고자 합니다.



위 그림은 중쇄의 DNA상 배선구조를 묘사한 그림입니다. 먼저 L이라고 보라색으로 표시된 부분은 '리더 펩티드(leader peptide, L)' 이라고 불리우며, 그 기능에 대해서는 면역학 책에서 나와있지는 않았습니다. 그리고 V로 표시된 붉은색 부위는 'Variable(V) gene segment'라고 하는 '가변유전자 조작'이라고 합니다. 이외에 위 그림에서 초록색으로 표시된 D라는 부위는 '다양성 유전자 조작[diversity(D) gene segment]'라고 불리고 있으며, 마지막으로 오렌지색으로 묘사가 된 J는 '이음 유전자 조작[joining(J)gene segment]'라고 불리는 조작입니다.


왜 이런 조각이 여러개 있는 것처렴 묘사를 했느냐 하면, 실제로 V 조각은 약 40개의 조각이 있으며, D조각이 약 23개-이 역시 면역학 책마다 다른 것으로 보아, 정확한 갯수가 알려지지 않은 것으로 보입니다. 그리고 J부위 6개가 조합이 되면, 중쇄는 약 5520개의 조합이 가능하다고 합니다. 일단 숫자는 V부위의 경우 38~50까지 변할 정도로 다양해서 실제로 얼마나 많은 조합이 나올지는 모릅니다.





그럼 여기서, 지난번 시간에 14번 염색체에 '중쇄'를 만드는 유전자가 들어가 있고, 이번에 이 유전자가 V부위, D부위, J부위로 많이 나누어져 있는데, 이게 '항체의 다양성'과 무슨 상관이 있느냐 하는 의문이 드실 겁니다. 그전에 먼저 복습해 봐야 하는 내용이 있는데, B cell은 1개 세포에 1개의 면역 글로불린을 지니고 있으며, 항원과 결합을 하는 미성숙한 B 세포만이 '형질 세포'가 되어서 항체를 생산 합니다.


링크 : 적응면역 이야기 part2 - 항체의 생성 이야기


이 이야기가 왜 중요한가 하면, B 세포는 발달하는-림프구에서 분화되어 나올 때 '체성 재조합(somatic recombination)'이라고 부르는 과정이 일어나서, V부위, D부위, J부위가 재조합이 되는 과정이 일어난다고 합니다. 중쇄의 경우 아래의 그림과 체성 재조합이 DNA상에서 일어나게 됩니다.



먼저 DNA상에서 D부위와 J부위가 먼저 결합을 하고-당연히 23~27개 정도 흩어져 있는 D부위와 6개가 있는 J부위가 다 결합하는 것이 아니고, 저 많은 조각중에 1개가 선택이 되어서 조합이 되는 것입니다. 선택받지 못한 나머지 부위에 대해서는 면역학 책에서 언급이 없었으며, 이렇게 1개의 D부위와 J부위가 선택이 되어서 DJ결합이 일어납니다.


그 다음으로 40~50개 정도 흩어져 있는 V부위 중에서 1개가 선택이 된 다음에, 이미 결합된 DJ부위와 붙는 VDJ결합이 일어나면서 1개의 중쇄를 만들 수 있는 유전자가 완성이 됩니다. 혹 착각이 될까봐 다시 강조를 하지만, 위 그림의 DNA 재조합은 B 세포가 분화되어 나오면서 일어나는 과정이지, 우리 몸의 아무 체세포에서 일어나는 과정은 아닙니다.



위 그림은 중쇄가 어떻게 DNA상에서 V(D)J 재조합이 된 다음에 항체가 되는지에 대해서 직관적으로 알 수 있도록 묘사를 한 그림입니다. 다른 체세포의 염색체 상에서는 염색체 14번에 V부위가 40개 있다고 해도, B세포에서는 위 그림의 DNA부분에 묘사가 된 것처럼 1개만 존재를 하게 됩니다. RNA로 전사(transcription)이 된 다음에 RNA splicing이라는 과정이 일어나고 나서, 단백질로 번역(translation)이 되면 어엿한 항체의 '중쇄'가 만들어 집니다.




그럼 여기서 '경쇄'에 대해서 의문이 드실 건데요, 앒에서 설명을 드렸다 시피, 경쇄의 λ(람다) 경쇄와 Κ(카파)경쇄로 나뉘어져 있는데, 각자가 위치한 22번 염색체와 2번 염색체상의 모습은 아래의 그림에서 간단하게 묘사를 하였습니다. 먼저 아랫쪽에 있는 그림을 봐 주시기 바랍니다.



위 그림에서 묘사가 된 것처럼 λ경쇄는 22번 염색체에 약 30개의 V 조각과 5개의 J조각으로 이루어져 있으며,  Κ경쇄는 V조각 약 40개와 J조각 5개로 이루어져 있습니다. 중쇄처럼 D라고 이름이 붙은 부분이 없기 때문에, λ와 Κ모두 나오는 조합의 수는 면역학 책마다 다르기는 하지만, 약 120종류와 175종류의 조합이 나온다고 합니다. 생각보다 조합의 종류가 많지 않다는 생각이 드실 수도 있지만, λ와 Κ 합쳐서 약 295 종류의 경쇄가 나올 수 있으며, 약 5520종의 중쇄가 무작위로 조합이 되어서 약 160만 종류나 조합이 나올 수 있다고 합니다.



역시 중쇄와 마찬가지로 '체성 재조합(somatic recombination)'이 일어나서 수많은 V부위와 J부위 중에 1개만을 골라서, 'B세포가 분화 할때' 이런 유전자 재조합이 일어나게 되는 것입니다. 중쇄와는 달리 D부위라고 해야 할까요? 이 유전자 조각이 없어서 체성 재조합이 중쇄에 비해서 간단하게 끝이 나는 것을 볼 수 있습니다. 그럼 조금 더 깊이 들어가서, 항체의 V 부위를 만드는 이 '체성 재조합'이 어떤 원리로 일어나는지 살펴 보겠습니다.



먼저 '재조합 신호서열(recombination signal sequence,RSS)'이라는 것을 들어가기 위해, 위에 복잡해 보이는 그림을 올려 놓았습니다. 먼저 위 그림에서 7이라고 적혀있는 주황색 블록은 '7합체(CACAGTG)서열' 이라는 것이며, 보라색으로 9라고 표시된 블록은 '9합체(ACAAAAACC)서열'이라는 특별한 DNA 염기서열 입니다. 그리고 '흰색'으로 12나 23이라고 표시된 것이, DNA염기서열 12개와 23개 만큼 떨어졌다는 '간격'을 표시한 것이라고 보시면 됩니다.


원래라면 여기서 구체적인 재조합의 과정을 설명하면서 면역학책의 이 부분-항체에 관한 챕터를 다 마치려고 했습니다만, 가만히 보니 포스팅의 내용이 너무 길어지기에 여기서 잠시 끊도록 하겠습니다. 남은 부분도 제대로 설명하기 위해서 적지 않은 분량이 남아 있기 때문에, 앞으로 포스팅을 2개나 3개정도 더 해야 '항체'에 대한 면역학 책의 챕터를 끝낼 수 있어 보입니다.

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안녕하세요?


지난번 포스팅에서 약속드린 대로, 이번 포스팅에서는 면역 글로불린이라고 불리는 항체의 5가지 모양에 대해서 대략적으로-면역학책에서 이 이상은 들어가지 않은 부분은 저로서도 방법이 없습니다- 들어가 보고, 어떻게 항체의 다양성이 나오는 지에 대해서 V(D)J 재조합에 대해서 포스팅을 하고자 합니다. 먼저 항체의 5가지 변형이라고 해야 할까요? 5가지 종류 중에 하나인 IgM에 대해서 알아보겠습니다.



위 그림은 IgM의 단량체 단위로, 실제로는 이렇게 존재하지를 않고, 5량체로 합체한 상태로 혈청 내에서 존재하고 있다고 합니다. 위 그림에서는 지난번 포스팅에서 다룬 '경첩'을 지닌 것처럼 묘사가 되었지만, 경첩부위에 하나의 '일정부위'를 더 보유하는 것으로 IgG와는 구별이 되는 차이점이라고 합니다. 그래서 간략하게 다시 나타내면 아래의 그림과 같이 된다고 합니다.



위 그림에서 IgM은 4개의 CH도메인으로 이루어져 있는 형태로 위 그림처럼 간략하게 나타낼 수 있는 것입니다. 그럼 아까전에도 설명을 했다시피 '오량체'라고 해서 5개의 조각이 합쳐져서 존재를 하는데, 연결 사슬이라는 의미에서 'J사슬'이라고 불리우는 '폴리펩티드'에 의해서 연결되어 있다고 합니다. 아래의 그림은 간략하게 IgM의 오량체 구조를 묘사한 그림입니다.



이렇듯 IgM은 5량체로 혈액속에 존재하고 있으며, 면역학책에 의하면 10개의 항원결합부위를 가지고 있기 때문에 병원체의 표면에 강력하게 결합을 한다고 합니다. 이와는 비슷하지만 다른 것이 IgA로, IgA는 J사슬의 도움을 받아서 이량체로 존재를 할 수도 있지만, 림프절, 비장, 골수등의 형질세포에 의해서 '단량체'로 만들어져 분비됩니다.



위 그림은 단량체로 분비가 된 IgA의 구조를 나타낸 그림입니다. 일단 IgG1과 면역학 책에서 언급하기를 닮았다고 하기는 하지만, O-glycosylation이라고 해서 N-glycosylation과는 다른 형태의 당을 가지면서 상대적으로 긴 형태의 경첩을 가지고 있다고 합니다. 혹시 이 O-glycosylation이니, N-glycosylation이니 하는 단어가 생소하신 분들은 아래의 링크를 읽어 주시기 바랍니다.


링크 : 단백질의 당화(Protein Glycosylation)




그럼 반대로 이합체가 된 IgA는 주로 점막 상피에 있는 면역 조직에서 만들어지며, 주로 창자내로 분비가 된다고 합니다. 이외에도 젖, 침, 땀, 눈물 등의 분비물에 주로 존재하는 항체라고 합니다. 아래의 그림은 간단하게 이량체인 IgA를 묘사한 그림이 되겠습니다.



IgM의 경우처럼, J사슬이라는 것이 있어서 2개의 단일 IgA가 연결이 된 형태로 만들어 줍니다. 그리고 나서 끝인가 하면 그것도 아닌것이, 표피세포로 부터 분비되기 위해서는 '분비성 구성요소'라고 하는 일종의 펩타이드 조각이 붙게 됩니다. 왜 이런 구성 요소가 붙는가 하면, 아래의 그림과 같은 작용이 일어나기 때문이라고 합니다. 



위 그림에서 대해서 간략하게 설명을 하자면, 우선 표피세포는 기저막(basal membrane)이라 해서, 인체의 내부쪽으로 면역 글로불린(Immunoglobulin, IG)를 잡을 수 있는-정확히는 Poly Ig를 잡을 수 있는 수용체(receptor)를 만듧니다. 이게 바로 위 그림에서 표시가 된 Poly Ig receptor라는 것이며, 여기다가 이량체 IgA가 결합하면 표시세포 내에 있는 endocytic vacuule을 통해서 점막 표면(apical surface)로 수송이 된다고 합니다.


마자막 단계에 이르러서는 Poly Ig receptor의 일부를 잘라서 분비를 하게 되는데, 이와 같은 과정을 위 그림에서 가위와 절취선으로 묘사를 하였습니다. 일단 수용체의 일부를 끊으면, IgA와 수용체가 붙은 채로 점막 표면으로 분비가 되게 되는데, 이때 이량체인 IgA에 붙어 있는 수용체의 단편을 '분비성 구성요소(secretory component)'라고 하며, 전체 분자를 가르켜서 '분비성 IgA(secretory IgA)'라고 한다고 합니다.



마지막으로 다루게 될 것이 IgE와 IgD입니다. 우선 IgE는 특별한 것은 없고, IgM의 단량체 단위와 유사하다고 면역학 책에서 언급이 되어 있습니다. IgD의 경우에는 경첩이 상당히 길어서, O-glycosylation이 풍부한 부위전하가 풍부하며 나선형으로 아미노산이 꼬여진 구조를 형성하는 부위로 나누어 질 수 있습니다. 다만 단백질 분해 공격에 IgD는 취약하다는 단점이 있습니다.


예전에 항체가 다양한 이유로 V(D)J 재조합에 대해서 언급을 하였습니다만, 그 때는 자세한 설명 없이 넘어 갔었습니다. 그러나 이번 포스팅에서는 어떻게 항체가 유전적으로 다양성을 확보할 수 있는지에 대해서 들어가 볼 시간이 되었습니다. 조금은 어려울 수가 있지만, 그대로 이해하기 쉽도록 풀어서 서술을 하도록 하겠습니다.




먼저 항체(antibody)의 유전정보는 1개의 염색체 안에 완전히 존재하는 것이 아니라, 여러개의 염색체에 나누어져 있다는 사실을 언급해야 겠습니다. 이걸 무엇에 비유해야 할까요? 전투기를 만들어야 하는데, 설계도인 청사진이 온전히 공장 한군데게 보관되어 있지 않고, 직소퍼즐마냥 흩어져서 여러 공장에 나누어져 보관되어 있다고 해야 할듯 합니다.



위 그림에서 표시가 된 염색체인 2번, 14번 22번에 면역 글로불린을 형성하는 유전자가 각각 위치하고 있다고 합니다. 그리고 더 복잡하게도 염색체 하나에 1개의 유전자로 또 완전하게 있지를 않고, 잘게 나누어져 있다고 합니다. 무슨 말인지 당장은 이해하기 어려우신 분들을 위해서 간략하게나마 그림으로 묘사를 할까 합니다. 먼저 아래의 그림을 봐 주시기 바랍니다.



위 그림에서 묘사가 된 것처럼, 우리가 흔히 아는 IgG의 중쇄와 경쇄는 1개의 염색체가 아니라, 중쇄는 14번 염색체에 정보가 있고, 경쇄의 λ(람다)와 Κ(카파)부위는 각각 22번과 2번 염색체에 있습니다. 그리고 이 염색체들 안에도 하나의 온전한 DNA서열로 존재하는 것이 아니라 마치 레고블럭처럼 여러개로 나누어진 형태로 존재를 하고 있다고 합니다.


원래라면 여기서 본격적으로 이 레고 블록에 대한 설명에 들어가야만 합니다만, 그러기에는 포스팅이 너무 길어지는 감이 있기에 여기서 마치도록 하겠습니다. 면역학이 어렵기는 하지만, 관심을 가지고 여기까지 들어주신 분들에게 감사를 표하면서, 혹시나 잘못된 부분에 대해서는 댓글을 달아 주시면 감사하겠습니다.

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안녕하세요?


지난번 시간에 항체의 세부적인 이야기에 들어가서, 항체(antibody)라는 것이 단순한 Y자 형태만이 아니라 다양한 형태로 존재할 수 있음을 부여 주었는데, 이번 포스팅에서는 더욱 세부적인 이야기를 될 수 있으면 알 기 쉽게 풀어서 설명을 할 것이며, 항체가 어떻게 항원(antigen)과 결합을 할 수 있는지와, 무엇이 항체를 다양하게 다양하게 만드는 지에 대해서 다루도록 하겠습니다.


지난번 포스팅에서 페파인 혹은 파파인(papain)에 의해서 항체가 Fab와 Fc부위로 나누어 진다고 언급을 하였습니다. 이 Fab부위는 VH, VL과 CH1, CL의 영역이 짝을 이루면서 연결이 되어 있으며, CH1, CL부위는 이황화 결합에 의해서 안정되게 연결이 되어 있습니다. 그리고 VH와 CH1, VL과 CL의 연결은 '팔꿈치'처럼 구부러지는 것을 허용한다고 합니다.



뭐라고 해야 할까요? 위 그림에서 묘사되는 것처럼 VH와 VL부분은 꺽어진느 것이 가능한 상태입니다. 그리고 위 그림에서 '붉은색'으로 표시된 VH와 VL의 끝부분, 이 부위에서 아미노산의 서열 변화가 집중되어 있어서 따로 '극가변부위(hypervariable region, HV)'라고 불린다고 합니다. 또한 이런 극가변부위가 '항원'과 상보적인 결합을 하기 땜분에 '상보적 결정부위(complementarity-determine region, CDR)'이라고도 불린다고 합니다.


항원에서 이렇게 HV 또는 ,CDR과 결합하는 부위를 '항원결정부위 (antigen determinant)' 또는 '에피토프(epitope)' 라고 부르며, 자연계에서는 '탄수화물' 혹은 '단백질'로 이루어 져 있다고 합니다. 그리고 항원이 같은 종류의 에피토프를 '여러개'가지거나, 서로다른 종류-2종류 이상의 '에피토프'를 가지는 것을 두고서 '다가(multivalent)'항원이라고 부른다고 합니다.




또한 특이하게도 '항체'가 결합하는 '에피토프의 모양'에 따라서 아래의 그림과 같이 2종류로 나뉘어서 부른다고 합니다. 먼저 아래의 그림을 보아 주시기 바랍니다.



먼저 항체에 일직선상으로 연속된 에피토프가 결합하는 것을 가르켜서 '선형 에피토프(linear epitope)'라고 합니다. 반대로 단백질이 3차 구조를 이루면서, 위 그림의 우측과 같이 '아미노산 서열'로는 서로 떨어져 있으나, '3차 구조상 가까운' 에피토프로 인해서 항체에 붙는 부위가 있습니다. 이런 부위를 '구조적 에피토프(conformational epitope)' 또는 '비연속성 에피토프(discontinous epitope)'라고 부른다고 합니다.


이제 항체의 기둥이라고 해야 할까요? Fc부위에 대해서 이야기에 들어가고자 합니다. 우선 Fc부위는 2개의 CH2와 2개의 CH3로 이루어져 있는데, 이 CH2부위에 효과기 분자라고 하는 보체 C1q와 Fc수용체에 대한 결합장소가 있다고 합니다. 그리고 이 CH2부위에 탄수화물이라고 면역학책에서 기술하고 있는 N-glycosyaltion이 일어나는 부위도 있습니다.


링크 : 단백질의 당화 (Protein Glycosylation)


자세한 내용은 위 링크에 들어가시면 나오는데, 항체란 것이 순수하게 '단백질'만으로 되어 있는 것이 아니라, 단백질의 당화가 일어나서 생긴 '당단백질'이라고 합니다. 다만 아쉽게도 면역학 책에서는 이 이상은 Fc에 대해서는 특별히 다루지는 않고 있어서, 이 포스팅에서도 더 다룰 내용이 없다고 생각합니다.




이제 항체의 다음 신비한 부분으로 넘어가야 겠습니다. 사람의 몸속에서는 항체가 IgG라고 해서 일반적으로 'Y자 형태'로 표시가 되는 항체를 중심으로 설명을 했지만, 예전의 포스팅을 보시면 IgG이외에도 IgA, IgM, IgE, IgD가 있다는 언급을 했습니다. 이에 대해서 간략하게 나마 아래의 도표에서 정리를 해 보았으니, 먼저 도표를 보아 주셨으면 합니다.



우선 사람의 몸속에서 IgG는 4가지 아종류가 있다고 합니다. 이 아종류의 특징을 이야기 하기 위애서는 IgG항체의 '경첩(hindge)'라는 부위에 대한 설명을 먼저 해야만 하겠습니다. 앞에서 항체 그림을 보면서 많이 보아왔던 부위이기도 한 것이 바로 경첩부위인데, 먼저 아래의 기름을 보아 주셨으면 합니다.



그럼 뜬겂이 왜 이 경첩부위를 언급하였는가 하면, 바로 이 경첩부위의 특성과 길이면에서 가장 큰 차이가 IgG 아종류 간에 나타난다고 면역학책에서 언급을 하고 있습니다. 자세하게 언급은 되지 않았지만, IgG3의 경우에는 Fc부위의 거의 두배에 달할 정도로 긴 경첩을 지닌데 비해서, IgG2와 IgG4의 경첩은 짧아서 Fab와 Fc를 가깝게 두게 할 정도로 짧고 간결한 경첩을 갖는다고 합니다.


원래라면 여기서 IgG의 4가지 아종류만 아니라, 다른 종류의 항체에 대해서도 구조적으로 어떻게 다른지를 짚고 넘어가야 하지만, 그렇게 하기에는 포스팅의 내용이 필요 이상으로 너무 길어져 버리기 때문에 여기서 끊어야 겠습니다. 그래서 다음번 포스팅에서 나머지 내용을 다룰 것을 약속드리며 이번 포스팅은 여기서 끝내도록 하겠습니다. 긴글 읽어 주셔서 감사합니다.

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안녕하세요?


면역학 책의 초장을 끝내고, 뒷 부분으로 들아가기 시작하니 제가 이해하기 점점 어려워져 오기는 옵니다. 그래도 가치가 있는 작업이라는 생각이 들어서, 이해가 되는 대로 알기 쉽게 이포스팅에서 관련된 내용을 다루고자 합니다. 먼저 이번 포스팅의 내용이 이전에 <면역학 이야기>에서 했던 내용과 이어지니, 이전에 포스팅을 하였던 내용을 아래의 링크를 타고 들어가서 읽어 주셨으면 합니다.


링크 : 적응면역 이야기 part1-항원과 항체이야기


일단 묘사를 Y자 형태로 하기는 했지만, 실제로 항체(antibody)는 4개의 펩타이드(peptide)로 이루어진 '당단백질'이라고 합니다. 여기서 나오는 '펩타이드'와 '당 단백질(Glycoprotein)'이라는 용어가 낯설으신 분들은, 먼저 아래의 링크를 타고 가셔서 기초적인 지식을 얻으시길 부탁드립니다.


링크 : 단백질의 당화(Protein Glycosylation)


먼저 언급해야 하는 것으로는, 항체 면역글로불린(Immuno Globulin)으로 종종 불리며, 5개의 종류가 있다고 합니다. (IgG, IgM, IgD, IgA, IgE) 이 5가지 종류의 면역 글로불린 중에서, 혈청내의 주된 항체는 IgG이며, 구조와 기능면에서 가장 잘 알려져 있다고 합니다. 그래서 면역학 책에서도 우선적으로 IgG를 다루고 있으며, 나머지 면역 글로불린도 IgG와 관련되어 전개해 해 나간다고 언급을 하고 있습니다.



먼저 항체는 위 그림의 좌측과 같이 중쇄(heavy chain)이라고 하는 녹색의 '펩타이드 2개'가 있는데, 각각의 펩타이드 분자량이 '약 50KDa'로 무거워서 '중쇄'라고 불린다고 합니다. 그리고 2개의 '청색'으로 표시가 되어 있는 상대적으로 가벼운 분자량(25KDa)로 이루어진 '경쇄(light chain)'가 있습니다. 즉, 항체인 IgG는 일반적으로 중쇄2개와 경쇄2개로 이루어져 있습니다.




당연 이렇게 펩타이드4개만 있다고 해서 바로 항체가 되는 것도 아니고, 경쇄와 중쇄 사이에, 그리고 2개의 중쇄 사이에 '이황화 결합(disulfide bond)'이라는 것이 일어나서 Y자 형태의 구조를 이루게 됩니다. 아마 이 '이황화 결합(disulfide bond)'라는 말 자체가 낯설으신 분도 많으리라 생각이 되는데, 우선은 아래의 그림을 통해서 간단하게 설명을 드리도록 하겠습니다.



먼저 '황'이란 것에서 알수 있듯이, 아미노산 중에서 '시스테인(cysteine)'이라는 아미노산은 ''원자를 가지고 있는데, 산화되면 시스테인 끼리 '이황화결합(disulfide bond)'를 이루어서, 위 그림의 아랫쪽에 나와 있는 것처럼 단백질이 그냥 길다란 아미노산의 연결-펩타이드에서 3차로 '접히는' 구조가 만들어 지게 도와주는 것입니다. 이게 항체에 왜 중요하냐 하면, 항체에 아래 그림과 같이 '이황화결합'이 있기 때문입니다.



S-S로 표시가 된 부분이 당연 '이황화결합'을 하는 부위이며 항체가 환원된다-산성인 조건에 들어가게 되면 이 결합이 끊어져서 더 이상은 형태를 유지할 수 없게 됩니다. 이제 '중쇄'와 '경쇄'말고, '일정부위'와 '가변부위'에 대해서 설명에 들어야 겠습니다. 포스팅의 처음 부분에 올려진 그림에도 그렇고, 지난번 적응 면역에 관련된 포스팅에서도 그러했지만, 항체는 일정하게 유지되는 부분과 항원이 다양한 만큼 변화가 일어나는 끝 부분이 있습니다.




특이하게도 '일정부위(constant region)'을 다른 이름으로 'C부위(C region)'으로 부르기도 하고, '가변부위(variable region)'을 다른 이름으로는 'V부위(V region)'이라고 부르기도 한다고 합니다. 특히 가변부위의 끝 부분은 하나의 '가변 도메인(variable domain)'또는 'V도메인(V domain)'이라고 불린다고 합니다. 중쇄 VH, 경쇄는 VL이라고 불린다고 하며, 이외의 부위를 '일정도메인(constant domain)'또는 'C도메인(C domain)'이라고 부르며, 아래의 그림과 같이 도메인으로 나위어 진다고 합니다.



위 그림에서 볼 수 있듯이, 중쇄는 1개의 'V도메인'과 3개의 'C도메인'을 가지고 있으며, 경쇄는 1개의 'V도메인'과 'C도메인'을 가지고 있는 것을 보실 수 있습니다. 이렇게 일정하느냐 변화가 있느냐 여부만 가리는 것이 아니라, 식물에서 유래한 단백질인 '페파인(papain)'을 사용해서 항체를 절단했는 것을 가지고서 구조를 나누는 기준이 있다고 합니다. 이 경우는 아래의 그림과 같습니다.



먼저 페파인 혹은 파파인이라고 불리는 단백질에 잘린 이후에 항체는 Fab와 Fc로 나누어지는데, 항원에 결합하는 부위라고 해서 'Fab(Fragment antigen binding)'이라고 하는 이름이 붙었다고 합니다. 반대로 기둥에 해당하는 Fc부위는 'Fc(Fragment crystaqllizable)'이라고 먼저 결정(crystal)을 형성했기 때문에 이렇게 이름이 지어 졌다고 합니다. 그렇게 크게 중요하지는 않지만, 이 역시 종종 면역학에서 쓰이기 때문에 소개를 했습니다.


마지막으로 이번 포스팅에서 언급할 것으로는 일반적으로 항체를 'Y자"형태로 묘사를 하지만, 실제 이 Y자는 항체가 취할 수 있는 형태중에 하나라고 합니다. 아래의 그림을 보시면 IgG가 상당히 유연하기 때문에 다양한 형태를 취할 수 있습니다.



워낙에 변형이 많아서 모양을 일일히 열거하기 힘들지만, 위 그림에서 화살표로 된 방향으로 다양하게 Fab부위와 Fc부위가 움직이며, 면역학 책에서 언급하고 있기로는 이러한 항체의 유연성이 어떤 기능적인 측면에서 도움이 되는 것으로 판단하고 있습니다. 이외에 언급을 해야하는 내용이 많이 있기는 하지만, 너무 포스팅이 길어지기 때문에 이만 줄이도록 하겠습니다.

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  1. 코부타 2017.08.21 14:13 신고

    이건.............나같은 아쥠에겐 이해 불가능 영역이네요.ㅠㅠ
    우리 딸이라면 모를까...ㅋ

    • 이 내용이 최소 생명과학이든 의대든 대학생때를 기준으로 배우는 거라서 어려우실 겁니다.
      아니 사실 전공 관련된 것이 어디 쉽겠냐 만은요.

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